La r(evolución) de la mariposa del abedul

La mariposa del abedul (Biston betularia) es un lepidóptero de vida nocturna que descansa la mayor parte del día posada en la corteza de los árboles –particularmente de los abedules– donde pasa desapercibida gracias a la coloración clara de sus alas, que le ofrecen un camuflaje perfecto. Sin embrago, hacia el año 1848 se describió una Biston betularia diferente, de color oscuro, que fue llamada carbonaria. Sus alas eran negras y debido a esto su camuflaje era muy malo, ya que contrastaba fuertemente en la corteza de los abedules, por lo que las aves se las comían rápidamente y su número no era muy alto.

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A la izquierda, la Biston betularia f. typica, que como puede verse en la imagen del centro, se camufla muy bien en la corteza de los abedules. A la derecha, la Biston betularia f. carbonaria. Su color negro no le ofrece un buen camuflaje.

Sin embargo, hacía el año 1898 el 95% de las mariposas del abedul eran negras, del tipo carbonaria ¿qué pasó? Con el advenimiento de la revolución industrial, los bosques se llenaron de hollín, el que cubrió la corteza de los abedules y los tiñó de un color oscuro. En ese nuevo escenario, la forma carbonaria de la mariposa del abedul tenía una ventaja comparativa sobre las blancas, ya que ahora eran estas últimas las detectadas fácilmente por los depredadores. Esta interpretación que apelaba a la selección natural en acción fue comprobada mediante varios experimentos. En uno de estos experimentos las orugas de las mariposas claras fueron alimentadas con hojas llenas de hollín, pero las mariposas seguían siendo claras, lo que quería decir que no era un efecto del alimento. Luego se cruzaron las mariposas y se descubrió que el color se heredaba de forma Mendeliana, lo que apoyaba la existencia de genes que regulaban este cambio del color de las alas de las mariposas. En otro experimento se liberaron mariposas marcadas en un bosque contaminado con hollín, pero se liberaron tres veces más mariposas claras que oscuras. Luego se recuperaron las mariposas pero sólo se encontró una mariposa clara y seis negras. Estos resultados sugerían fuertemente que estábamos en presencia de la selección de un gen que confería color negro por la presión selectiva del ambiente.

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¿Quién tiene el mejor disfraz ahora?

En dos artículos publicados esta semana en Nature se describe que el “gen del color negro” apareció cerca de 1819 y se debe a la inserción de un elemento genético móvil llamado carb-TE que se insertó en el gen cortex, causando una mayor expresión del gen. Los autores desconocen el mecanismo exacto de cómo esto afecta al color de las alas, pero se trata de un hermoso ejemplo de selección en una escala temporal humana.

Todo lo que debe saber sobre el Oscillococcinum

Cada vez que se acerca la temporada invernal, los ciudadanos prudentes se vacunan contra las cepas más virulentas de la influenza que se avecina. Esto es especialmente recomendable para los niños, ancianos o personas diagnosticadas con enfermedad pulmonar crónica, diabetes u otras enfermedades crónicas. Sin embargo, mucha gente se prepara tomando Oscillococcinum ¿Qué es este “medicamento” de nombre tan extraño, de dónde viene y qué significa su nombre? Vamos por partes.

Temporada de patos

El Oscillococcinum fue descubierto por Joseph Roy (1891-1978), un médico francés que estaba de servicio cuando la pandemia de influenza española golpeó al mundo en 1917. El buen doctor Roy examinó la sangre de las víctimas de la influenza y se encontró un extraño microorganismo: una bacteria que consistía en dos esferas desiguales que realizaban un movimiento vibratorio rápido. Roy los llamó “Oscillococcinum” y observó que podían variar mucho en tamaño. Incluso a veces se achicaban tanto que no podía verlos con su microscopio (?). Posteriormente Roy descubrió estas bacterias en la sangre y los tumores de pacientes con cáncer, en úlceras de pacientes con sífilis y en el pus de los enfermos de gonorrea. Asimismo, las personas que tenían eczema, reumatismo, paperas, sarampión y varicela también mostraban la presencia de este germen, a esta altura universal. Hoy en día no está claro qué diablos fue lo que el buen Dr. Roy vio a través del ocular de su microscopio (¿una mancha en el lente?) pero una cosa es cierta: lo que vio no era la causa de estas enfermedades. De partida, la influenza es producida por un virus, no una bacteria. Por otro lado, el reumatismo, el eczema y la mayoría de las formas de cáncer no son causadas por microbios. Las paperas y el sarampión son causadas por virus, los que no se pueden ver con un microscopio corriente. Y finalmente, ningún otro microbiólogo ha reportado haber visto nunca las bacterias oscilantes descritas por el buen Dr. Roy. Nunca.

Sin embargo, el Dr. Roy pensó que había hecho un nuevo y emocionante descubrimiento en el camino hacia la cura del cáncer. Por alguna razón Roy pensó inmediatamente en una aplicación homeopática para su reciente descubrimiento. La enseñanza fundamental de Samuel Hahnemann (1775-1843) es que la enfermedad es una alteración de la “fuerza vital” y que estas no tienen una causa específica. Hahnemann pensaba que las enfermedades se pueden curar si se le da al paciente una “enfermedad artificial” que produce las mismas alteraciones en la fuerza vital que la enfermedad real. La enfermedad artificial –de corta duración– expulsará a la enfermedad real y luego el paciente queda curado. Los medicamentos actúan entonces por su poder espiritual y esta fuerza no física se puede impartir al alcohol o al agua por un proceso de dilución y agitación, al igual que el hierro se puede hacer magnético frotándolo con un imán. Hasta el día de hoy es un completo misterio el cómo llegó Hahnemann a estas conclusiones, para las que no existe absolutamente ninguna evidencia y son sencillamente las ocurrencias de una persona de apellido alemán en una época en que la medicina estaba en pañales.

Roy tomó las teorías de Hahnemann y pensó que su descubrimiento podría ser adaptado para tratar el cáncer de forma homeopática: bastaría con echar en una fuente una gran cantidad de Oscillococcinum y después de hacer la dilución homeopática y tendríamos un medicamento universal. Ahora bien, según las propias observaciones de Roy los Oscillococcinum se encuentran prácticamente en cualquier parte, pero por razones que sólo el buen Dr. Roy manejaba decidió usar como fuente de estas bacterias (cuya existencia jamás fue confirmada) un pato que los cocineros franceses utilizan para preparar pechuga de pato. Estos cocineros llaman a este pato como canard de Barbarie, pero los biólogos lo conocen como Cairina moschata. Así y siguiendo las tradiciones no científicas de la homeopatía, Oscillococcinum se denota en latín con el nombre equivocado, “Anas Barbariae, Hepatis et Cordis Extractum,” a pesar de que los patos Anas son muy diferentes de los patos Cairina. Así es, el Oscillococcinum es una dilución homeopática de una bacteria inexistente extraída de un pato equivocado.

 

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Un bello ejemplar de Cairina moschata.

El pato más rentable del mundo

¿Cómo se prepara el medicamento que venden en las farmacias? Desde 1925 la preparación es la misma: en un botella de un litro se vierte una mezcla de extracto pancreático y glucosa. A continuación, se decapita un pato y 35 gramos de su hígado y 15 gramos de su corazón se ponen en la botella ¿Por qué el hígado? El doctor Roy escribió: “En la antigüedad se consideraba al hígado como el órgano del sufrimiento –incluso más importante que el corazón– lo que es una visión muy profunda, porque es el hígado el que regula las modificaciones patológicas de la sangre y también la calidad y energía de los latidos del corazón”. Tal vez la tendencia francesa para llamar a cualquier forma de malestar una “crise de foie” (ataque al hígado o crisis biliar) también tuvo algo que ver con ello. Después de 40 días en el frasco estéril, hígado y corazón se han desintegrado en una especie de baba, que luego es “potenciada” con el método Korsakov.

Semyon Nicolaevich Korsakov (1788-1853) era originario de Tarusovo, cerca de Moscú. Después de 1813 comenzó a trabajar en el Ministerio del Interior en un cargo de oficina que le dejaba mucho tiempo libre, lo que le permitió incursionar en el estudio de la medicina por su cuenta. Alrededor de 1829 se convirtió a la homeopatía e inventó una manera más rápida de preparar diluciones homeopáticas altas (las que según la homeopatía son las má potentes). En la homeopatía clásica, al preparar una dilución, se trasvasa una porción de la dilución a un nuevo frasco para proseguir con la serie de diluciones. Lo que hizo Korsakov (vaya a saber uno si por flojera o para ahorrar en frascos) fue agitar la dilución y botar todo el contenido del frasco, recuperando solo lo que quedaba adherido a las paredes. Ahí mismo agregaba más agua para hacer la siguiente dilución, asumiendo arbitrariamente que se trataba de una dilución 1:100. El fabricante de Oscillococcinum (la transnacional francesa Boiron) utiliza “agua ultrapura” desde el primer paso. El Oscillococcinum se designa como “200K”, lo que significa que la cantidad original se somete a 200 diluciones Korsakov y el fluido resultante se utiliza para humedecer pequeñas bolas de azúcar (0,85 g de sacarosa y 0,15 gramos de lactosa). Algunos paquetes se han etiquetado “200CK” (“C” es la abreviatura de centesimal, lo que significa una dilución de 1 a 100, y “CK” es sinónimo de “centesimal Korsakoviano.”). Varios mitos dicen que Korsakov era un noble, un médico –el médico personal del Zar– o incluso un general que inventó el método Korsakov en el campo de batalla. Nada de esto es verdad. Hahnemann se dirigió a él como “el señor conde de Korsakoff” en un momento en que los extranjeros utilizaban habitualmente títulos nobles para cualquier ruso que hablaba francés. El método de Korsakov obtuvo la aprobación oficial de Hahnemann en 1832 y desde entonces se puede ocupar de manera oficial en homeopatía.

El buen doctor Roy pensó que su brebaje funcionaría contra el cáncer, la sífilis, la sarna y la tuberculosis –entre otras dolencias– pero Boiron sólo lo recomienda para estados gripales y en las farmacias el envase con 6 frascos vale cerca de $5.000. Cientos de miles de personas compran este producto sin sentido, el que es energéticamente anunciado en periódicos, radio y televisión. Se recomienda para la prevención (una dosis por semana en la temporada de gripe) y como cura contra la gripe. Y lo más hermoso es que con un pato podrían preparar todo el Oscillococcinum que la humanidad completa podría usar de aquí hasta que al sol se le acabe el combustible.

“A mí me funciona…”

No hay ninguna razón lógica para creer que cualquier cosa en el hígado o corazón de un pato será un remedio eficaz contra la gripe (o cualquier otra cosa). Pero incluso suponiendo que sí hay alguna sustancia mágica contra la gripe en el hígado de un pato lo ideal sería comer paté y no tomar Oscillococcinum, pues el proceso de fabricación garantiza que en el producto que venden en la farmacia no habrá nada más que agua y azúcar. Las leyes de la química indican que después de la dilución 12, es poco probable que una sóla molécula de los órganos del pato se encuentren presentes en la dilución. Por otra parte, en “200C” (o “200K” o “200 CK”) la concentración de la sustancia original sería 1 parte en 100200, que es un 1 seguido por 400 ceros: para que una de las moléculas originales de Oscillococcinum este presente, la masa de la tableta que tendrían que tragar tendría que incomprensible más grande que el universo visible. Entonces, ¿cómo podría alguien concluir que Oscilloccinum es eficaz? La teoría homeopática sostiene que si una gran cantidad de una sustancia puede producir síntomas en personas sanas, cantidades infinitesimales de esa misma sustancia pueden curar enfermedades con esos mismos síntomas (vaya a saber uno de dónde salió esta idea). Los supuestos efectos se determinan a través de experimentos (la mayoría realizados hace más de 100 años) en los que las personas ingieren las sustancias e informan los síntomas que experimentan. Estos informes se han recopilado en libros enormes llamados Materia Médica Pura y se dice que comprende todos los síntomas –físicos y mentales, generales y específicos– para cada sustancia ensayada. En el caso del Oscillococcinum, el listado de síntomas que produce cuando se toman cantidades considerables –y por lo tanto los que podría tratar– personifica a la irracionalidad a la enésima potencia: Pacientes tuberculosos sensibles al frío, pacientes con sífilis que tienen ideas obsesivas. Palidez, invalidez crónica, debilidad, necesidad de aire fresco (incluso cuando tiene miedo de frío), rigidez, temblores, sensación de mucho calor, dolor de cabeza, debilidad, sensación de que corre una corriente eléctrica a través de la parte enferma, secreciones amargas y grisáceas (no mucha). Estos síntomas se agravan cuando se piensa en ello, con la humedad, la niebla, los cambios de clima, en la noche, cuando está descansando y después de comer huevos o leche. Los síntomas mejoran al aire libre, en la playa, con el calor o descansando. Los síntomas mentales incluyen: ansiedad latente (sobre todo cuando alguien no regresa a tiempo), temor sin una causa clara, impaciencia (que mejora cuando uno está ocupado), tendencia a sentir lástima por uno mismo y miedo a la suciedad, el desorden y la contaminación. Miedo de dar la mano por miedo al contagio de enfermedades. Testarudez. Sensación de un insecto que corre sobre la cara durante la noche.

Sin embargo, a pesar de lo absurdo de todo esto, miles de personas darán fe de que el Oscillococcinum funciona. A ellos les funciona. La pregunta aquí es: ¿funciona mejor que qué? Un experimento muy sencillo que pueden hacer es pensar en cuantas veces han muerto por una gripe común. Si no creen en la re-encarnación lo más probable es que nunca hayan muerto de una gripe. La gripe se pasa sola. A lo más uno podrá tomar un analgésico para el dolor de cabeza o para controlar otros síntomas, pero sólo eso. Esto quiere decir que si toman Oscillococcinum efectivamente se les pasará la gripe. Pero también si no hacen nada.

Si después de leer esto aún quiere darle su dinero a Boiron, adelante. Usted es libre de hacer con su dinero lo que quiera, pero al menos ahora sabe a ciencia cierta lo que está comprando: una dilución homeopática ridículamente alta de una bacteria inexistente extraída de un pato equivocado pensada originalmente para tratar síntomas que quizás usted no tenga.

No hay dolor

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      La mujer –cuyo nombre no fue revelado– no había sentido dolor nunca en sus 39 años de vida. Jamás. Ni un dolor de muelas o una jaqueca. Ni siquiera los típicos dolores menstruales. Esta mujer (y un grupo muy reducido de personas en el mundo) padece una condición llamada Insensibilidad Congénita al Dolor (ICD). Esto puede sonar como una bendición, pero no lo es: el dolor tiene un papel fundamental para prevenir que nos hagamos daño. De hecho, los niños pequeños que tienen esta condición se muerden los dedos hasta sangrar y los adultos tienden a morir prematuramente. Muchas veces se fracturan o se queman la piel por contacto sin ni siquiera darse cuenta. Por eso, cuando invitaron a esta mujer a ser voluntaria en un estudio que buscaba hacerle sentir dolor, acepto encantada.

Te prometo que te dolera

      La Insensibilidad Congénita al Dolor es producida por una mutación muy poco frecuente que afecta a un gen llamado Nav1.7 y que codifica para un canal iónico de las células nerviosas que se encargan de comunicar la sensación de dolor. Los canales iónicos son proteínas que se ubican en la membrana de las células y regulan el movimiento de iones (Na+ por ejemplo). Este movimiento de iones funciona como una señal eléctrica que se propaga a lo largo de las células nerviosas y es la clave para la comunicación e integración de diferentes estímulos, entre ellos el dolor. El Dr. John Wood, un neurobiólogo de la University College London, estaba interesado en entender el mecanismo detrás de la incapacidad para sentir dolor en la gente que padece de ICD. Esto, ya que si se logra entender a cabalidad como estas personas no sienten dolor se podrían diseñar analgésicos que imiten este efecto y que sirvan para tratar, por ejemplo, a pacientes que sufren de dolor crónico. Era muy importante entender a cabalidad el mecanismo subyacente ya que estaba ocurriendo algo muy raro: se habían diseñado fármacos que bloqueaban específicamente al transportador Nav1.7 pero eran analgésicos débiles. Faltaba una pieza en este puzzle.

      El grupo del Dr. Wood comenzó a analizar en profundidad a ratones que llevan la misma mutación que los humanos con ICD. Estos ratones, al igual que los humanos, no sienten dolor aún cuando sus colas sean expuestas a frío o calor extremos. Al estudiar estos ratones, los investigadores descubrieron que, además de no tener el canal Nav1.7, mostraban una enorme activación de los genes responsables de generar péptidos opiodes. Estas moléculas de naturaleza proteica actúan como analgésicos naturales y son producidos bajo diferentes circunstancias. Lo que los investigadores encontraron fue que, por alguna razón, los ratones mutantes en Nav1.7 producían enormes cantidades de estas moléculas analgésicas. Por esta razón, decidieron tratar a las ratas con naloxona, una droga que bloquea a los receptores de los péptidos opiodes. Al bloquear los receptores, las células dejaron de percibir a los péptidos opioides y los ratones sintieron dolor.

      ¿Funcionará en humanos? Los investigadores se contactaron con nuestra mujer sin dolor y la invitaron a formar parte de este estudio ¿La oferta? Muy tentadora: sentir dolor. Los investigadores le administraron naloxona y luego le aplicaron un potente láser en el brazo ¡Auch!

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a) Percepción de dolor en una paciente de 39 años con ICD tratada con un láser (Baseline), láser más suero salino (Saline) y láser más Naloxona (Naloxone). b) Se muestra el mismo ensayo con voluntarios que no tienen mutado el gen Nav1.7 (controles)

      Los resultados del grupo del Dr. Wood explican por qué los bloqueadores del Nav1.7 son débiles analgésicos: se deben combinar con péptidos opiodes para logran un efecto analgésico completo. De esta forma, y estudiando a la mujer que no siente dolor, lograron generar un tratamiento farmacológico que podría beneficiar a pacientes que sufren de dolor crónico.

Haciéndole una fMRI a un salmón muerto

     Cuando Craig Benett fue a comprar un salmón al supermercado tenía una receta en mente. No precisamente una receta de cómo cocinaría ese salmón, sino una que le ayudaría a mejorar los estudios de imágenes de resonancia magnética funcional (o fMRI por sus siglas en inglés). A pesar de que anunció que el salmón era para la ciencia, igual tuvo que pagar el precio completo por un espécimen de casi 46 cm de largo y 1,7 kg de peso. A toda prisa volvió al laboratorio, antes de que el sujeto de estudio comenzara a oler feo. Una vez ahí, el salmón (que estaba efectivamente muerto en ese momento y cuyo sexo era desconocido) fue puesto en una máquina de fMRI. Al mismo tiempo, al salmón se le mostraron una serie de fotos de individuos humanos que se encontraban en diversas situaciones sociales y que manifestaban alguna emoción. Se le pidió al salmón que determinara que emoción estaban experimentando los individuos de las fotos, mientras se determinaban los cambios en su actividad cerebral. Hasta aquí puede parecer bastante ridículo el procedimiento. Después de todo ¿cuál es propósito de poner un salmón muerto en una máquina que mide la actividad del cerebro? Bueno, el propósito del experimento tiene relación directa con el resultado que obtuvieron: cuando le mostraron las fotos al salmón, su cerebro mostró actividad asociada a un aumento en el flujo de sangre.

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Los puntos rojos muestran las áreas asociadas a actividad en el cerebro del salmón. Se puede apreciar actividad en el cerebro y en la médula espinal (Modificado de Bennett et al., 2010.

Falsos positivos

     El resultado obtenido por los investigadores no sugiere –como podría pensar más de alguien– que un salmón muerto es capaz de reconocer las emociones humanas. El resultado está relacionado con la forma en la que se hacen estos experimentos y cómo se analizan. La fMRI es un procedimiento que usa la tecnología de la resonancia magnética y que puede medir la actividad de ciertas zonas del cerebro a través de la determinación de los cambios en el flujo de sangre. Esto es posible ya que se ha establecido que existe una correlación positiva entre la actividad neuronal y el flujo de sangre: a mayor flujo de sangre en una zona del cerebro, mayor es la actividad de las neuronas en esa zona. Una de las formas iniciales de esta técnica se basa en el contraste diferencial que se produce por los cambios en la concentración de oxígeno en la sangre y se ha convertido en una técnica muy poderosa y dominante en el campo de la neuroimagenología, debido a que no requiere ningún tipo de preparación especial del sujeto que será analizado. Nada de molestos pinchazos, agujeros en el cráneo, ingesta de sustancias fosforescentes que traen advertencias aterradoras en la etiqueta o exposición a la radiación. El proceso se basa en los cambios en la magnetización entre la sangre rica en oxígeno y pobre en oxígeno, pero es muy frecuente que se produzca una señal en ausencia de cambios reales en el cerebro. Este ruido en el experimento puede ser eliminado siguiendo ciertos procedimientos estadísticos, que sirven para limpiar la señal y eliminar estos falsos positivos, es decir, señal que el equipo detecta pero que no corresponde a un cambio real en el flujo de sangre del cerebro. En el caso del salmón, cada imagen tenía información de unos 130.000 voxels (pixeles tridimensionales) y por azar en algunos casos coincidía que el ruido del experimento tenía lugar en zonas que correspondían al cerebro del salmón.

     El punto interesante es que incluso en el cerebro de un salmón muerto es posible detectar flujo de sangre, lo que es claramente un artefacto técnico ¿Qué se hace con esto? Los procedimientos han sido históricamente dos: mirar para otro lado (es decir, asumir que hay ruido en el experimento) o bien aplicar ciertas correcciones matemáticas que permiten eliminar el ruido. Sin embargo, en muchos casos este procedimiento borra el ruido pero también los datos reales, haciendo que el experimento pierda valiosa información. Los autores de este estudio proponen un método especial de corrección llamado “corrección por comparaciones múltiples”, el que permite eliminar eficientemente el ruido (y los falsos positivos) manteniendo la señal real derivada del flujo de sangre en el cerebro.

Contra la corriente

El trabajo del salmón muerto fue dado a conocer por primera vez en un congreso en el año 2009. Originalmente los organizadores del congreso pensaron que se trataba de una broma, pero luego se dieron cuenta que la historia iba muy en serio. En ese momento los autores del estudio asumieron que sería complejo publicar estos resultados en una revista científica. La primera revista los rechazó sin revisión. En la segunda el artículo recibió una favorable evaluación del primer revisor pero el segundo lo destrozó. Finalmente los autores lograron publicar estos hallazgos en el Journal of Serendipitous and Unexpected Results. El artículo resultó muy llamativo y el año 2012 el grupo de investigadores se adjudicó el Premio Nobel Alternativo (conocido como IgNobel) “por demostrar que los neurobiólogos pueden encontrar, usando equipos complejos y simple estadística, actividad cerebral en cualquier parte, incluyendo un salmón muerto”.

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En una entrevista concedida a la revista Nature, Craig Bennett se mostraba algo preocupado por lo que podría significar para su carrera ser el ilustre ganador de un Premio Nobel Alternativo. Sin embargo, se tranquilizó un poco cuando el creador de estos premios –Marc Abrahams– lo llamó para contarle que estos están dirigidos a aquellas investigaciones que primero hacen reír, pero luego hacen pensar. Y este era claramente el caso. Cuando fue publicado el estudio de Bennett, cerca del 30% de los trabajaos científicos que incluían imágenes de fMRI no realizaban la corrección por comparación múltiple. En contraste, un tiempo después, el 90% de los trabajos eran analizados usando el método que ellos proponían. Muchas preguntas vienen a la mente: ¿Cuanto pudo haber influido este trabajo en este cambio? ¿Qué pasó finalmente con el salmón? Solo sabemos la respuesta de esta última pregunta: el salmón fue cocinado y comido. Todo por la ciencia.

El Efecto Placebo

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        El origen de la palabra placebo es religioso y se puede trazar a una antigua traducción al latín de la Biblia Hebrea. En efecto, el versículo 9 del salmo 116 comienza con la palabra Ethalekh, que es el futuro indicativo en primera persona singular del verbo latino Placere, que significa complacer o satisfacer (el pasaje original dice “Placebo Domino in regione vivorum”, Complaceré al Señor en la tierra de los vivos). Durante la época medieval el término fue usado por la iglesia católica para referirse a un rito fúnebre en el que se cantaba el salmo 116. En el siglo XIII el término adquirió otro sentido, cuando se refería a aquellos a los que se les pagaba para llorar a un muerto y se decía que “cantaban placebos”, pues era la palabra con la que comenzaba el salmo 116, que era lo que se cantaba en la misa de los muertos. Más tarde, en Los Cuentos de Canterbury (c.a. 1400), el autor Geoffrey Chauser nombra a un personaje servicial y halagador como Placebo.

        Con el tiempo, el termino placebo entró en el mundo de la medicina como una forma de complacer al paciente. Es muy probable que el primer uso de la palabra placebo en un contexto médico sea obra de William Cullen –químico y médico Escocés– quien durante una charla en 1772 contó que prescribió un tratamiento falso “solo como placebo” a un paciente con una enfermedad incurable. Una revisión realizada a todas las publicaciones del British Medical Journal del siglo XIX para el término placebo indica que fue usado en 71 publicaciones. De esas, en 22 casos fue para referirse a él manera peyorativa o como un tratamiento que se sabía no tenía efecto (y en tres ocasiones se le mencionó como una forma de ganar dinero extra, abultando los honorarios del médico). En este sentido, los placebos entran en el mundo de la medicina como una sustancia inerte que se le administra a un paciente de manera engañosa: una mentira piadosa (y también como distracción para calmar a un paciente particularmente molesto).

De ciegos y placebos

        Actualmente los placebos son parte integral de la metodología científica de los ensayos clínicos. Un placebo se define como una sustancia inerte, sin principio activo, pero que en algunos casos puede producir una mejoría de los síntomas subjetivos de una enfermedad, lo que se conoce como efecto placebo. El efecto placebo fue observado y descrito ya en el siglo XVIII, pero no fue hasta mediados del siglo XX cuando se reconoció su importancia para distinguir los efectos farmacológicos de una sustancia de los efectos de la sugestión y, de esta forma, obtener una evaluación imparcial de los resultados de un experimento o ensayo clínico. Los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo se han convertido en el estándar mundial para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco. Desde el punto de vista histórico, el primer ensayo ciego del que se tiene registro es el que el Rey Luis XVI pidió realizar para evaluar el mesmerismo: Franz Anton Mesmer decía que había descubierto un nuevo “fluido sanador” en la naturaleza al que llamaba “magnetismo animal” y había ideado una forma de canalizar el “magnetismo animal” como una forma de curar enfermedades, terapia que bautizó como mesmerismo. Debido a la enorme popularidad que ganó el mesmerismo en Francia, el Rey ordenó que se lo evaluara de manera científica. Para esto se formó una comisión de expertos –un auténtico dream team– encabezada por Benjamin Franklin y en la que además participaba el reconocido químico Antoine Lavoisier y el botánico Antoine de Jussieu (el mismo que plantó en Versalles las primeras frutillas chilenas que llegaron a Francia, pero esa es otra historia). Cuando a mujeres voluntarias se les decía que estaban recibiendo el mesmerismo, reportaban un efecto. Sin embrago, cuando no se les decía que lo estaban recibiendo, no sentían nada. De esta forma, y después de 3 meses de trabajo, la comisión llegó a la conclusión de que el efecto del mesmerismo dependía de saber que lo estaban recibiendo: era puramente sugestión y se descartó la existencia del “magnetismo animal”. Después de todo ¿qué clase de cosa depende de creer en ella para que funcione? Como dice Neil deGrasse Tyson, “una de las cosas buenas de la ciencia es que funciona aunque no creas en ella”.

        Recién en 1955 se consolida la idea de la relevancia del efecto placebo en los ensayos clínicos. En parte esto se debe al trabajo de Henry Beecher, quien publicó un extenso artículo en el Journal of the American Medical Association resaltando la importancia de que los ensayos clínicos fueran doble ciego y controlados con placebo. Esto quiere decir básicamente que la eficacia de un fármaco debe contrastarse con la de un placebo y, que tanto los voluntarios que participan en el estudio como los científicos que lo dirigen, no deben saber quienes toman el fármaco real y quienes el placebo (normalmente una tableta de almidón o lactosa).

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        Es importante recalcar que el efecto placebo no mata bacterias, no achica tumores y no repara apéndices. En el mejor de los casos el efecto placebo produce una mejoría de los síntomas subjetivos de una enfermedad: dolor, mareos o malestar generalizado. Como el efecto placebo depende de un trampa –la persona cree que está tomando un fármaco– su aplicación engañosa es éticamente reprobable.  

        El efecto placebo está rodeado de un halo de misticismo: a todos nos gusta pensar que tenemos un gran control sobre nuestros cuerpos y, en particular, sobre las enfermedades y sus síntomas. De esta forma, la idea del efecto placebo como un medio para aprovechar algún poder oculto que nos permita controlar nuestros cuerpos a través del poder de la mente es tan atractiva para muchos.

Nada por aquí, nada por allá…

        La pregunta fundamental en torno al efecto placebo tiene que ver con su valor terapéutico. Esto, ya que muchos practicantes de las llamadas “medicinas alternativas” han defendido el uso de estas terapias amparándose en el efecto placebo una vez que se ha demostrado que estas terapias carecen de base farmacológica. Tomemos el caso de la acupuntura. Esta práctica –muchas veces defendida solo por ser milenaria– fue de hecho prohibida en China: el Emperador Dao Guang prohibió la enseñanza de la acupuntura en la Academia Imperial de Medicina en 1822 y permaneció como una práctica minoritaria hasta mediados del siglo XX. Después de la Guerra Civil, el Partido Comunista ridiculizó a la medicina tradicional China –incluyendo a la acupuntura– y la calificó de supersticiosa. Sin embargo, Mao Zedong revitalizó el uso de la medicina tradicional China como parte del la Gran Revolución Cultural de 1966.

        Uno de los principales usos de la acupuntura es el tratamiento del dolor crónico. Se han realizado estudios para analizar la validez terapéutica de la acupuntura para el tratamiento del dolor en ensayos controlados con placebo. Para esto, se ha ideado un tipo de aguja de acupuntura que no penetra la piel y por lo tanto se trata de un placebo de acupuntura. Lo que se ha encontrado es que los pacientes han reportado una mejoría del dolor (síntoma subjetivo) cuando han sido tratados con acupuntura. Por otro lado, los pacientes tratados con el placebo de acupuntura también han reportado una mejoría del dolor equivalente. De esta forma, quienes defienden a la acupuntura apelan ahora al poder del efecto placebo como motor terapéutico de esta terapia (lo que no guarda relación alguna con los meridianos o el re-establecimiento de la energía interna, que es parte del discurso de la acupuntura). Los estudios han mostrado que la acupuntura funciona tan bien como el efecto placebo o, puesto de otro modo, que la acupuntura no es otra cosa que un placebo teatralizado. En el mejor de los casos la persona reportará menos dolor (lo que es subjetivo y no se puede medir) y uno podría pensar que eso es suficiente bueno y justifica usar este tipo de terapias. Sin embargo, existen varios problemas asociados a la idea de usar placebos en medicina. En primer lugar, y como ya comenté antes, el efecto placebo requiere de un engaño y el paciente no debe saber que está tomando un placebo. Esto es éticamente reprobable y ningún médico debería administrar placebos de manera engañosa. Esta idea fue (aparentemente) desafiada hace un tiempo cuando un estudio que tuvo un inusitado eco en la prensa mostraba –según sus autores– que no era necesario engañar al paciente para que el placebo surtiera efecto. El estudio en realidad encontró diferencias muy pequeñas entre los grupos y además los voluntarios que tomaron el placebo fueron advertidos de que, a pesar de recibir una tableta de azúcar, algunas personas habían experimentado “poderosos efectos en el cuerpo y la mente”.

        Por otro lado, el efecto que los placebos pueden ejercer sobre los síntomas subjetivos de una enfermedad podría resultar peligroso. Un estudio analizó a pacientes asmáticos separados en cuatro grupos. Uno recibió un inhalador con broncodilatador (Albuterol), el otro un inhalador placebo, el otro acupuntura placebo y el último grupo no recibió ningún tratamiento. Cuando se analizó la espirometría de los pacientes (VEF, volumen espiratorio forzado) se encontró que el único grupo con una notable mejoría fue el tratado con Albuterol. Nada sorpresivo: se trata de un conocido y efectivo broncodilatador cuyo efecto fisiológico puede ser medido de manera objetiva.

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Cambio en el VEF luego del tratamiento con un broncodilatador (Albuterol), un inhalador placebo (Placebo), acupuntura placebo (Sham Acupuncture) o ningún tratamiento (No-Intervention Control).

        En contraste, la espirometría de los otros tres grupos reflejaba una pobre función pulmonar y era similar en los tres casos. Es decir, desde el punto de vista fisiológico y de manera objetiva, no existe una mejoría de la función pulmonar cuando se usan placebos. Sin embargo, la sorpresa fue grande cuando se le preguntó a los pacientes por como se sentían; es decir, una evaluación subjetiva de los síntomas: los voluntarios de todos los grupos reportaron una mejoría (incluso el grupo que no recibió nada) y la mejoría subjetiva de los pacientes tratados con albuterol, inhalador placebo y acupuntura placebo fue similar y mayor a la del grupo sin tratamiento. ¿Qué quiere decir esto? Que un paciente con una crisis asmática puede pensar que está mejor luego de recibir un placebo (evaluación subjetivas de sus síntomas) cuando en realidad su función pulmonar está tan mal (síntoma objetivo) como si no hubiera hecho nada.

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Mejora subjetiva reportada por los voluntarios en los grupos tratados con un broncodilatador (Albuterol), un inhalador placebo (Placebo), acupuntura placebo (Sham Acupuncture) o ningún tratamiento (No-Intervention Control).

        De esta forma, el efecto placebo no mejora la fisiología respiratoria, solo genera una sensación de bienestar subjetivo que puede engañar a un paciente y hacerlo creer que está mejor, cuando en realidad su función pulmonar está severamente comprometida y lo más recomendable sería ir a un centro médico.

La genética del efecto placebo

        Uno de los hallazgos más interesantes del último tiempo relacionado con el efecto placebo tiene que ver con los cambios genéticos que podrían explicar las diferencias individuales en la respuesta a un placebo. Un estudio que involucró a 104 voluntarios encontró que un cambio discreto (un aminoácido de diferencia) en la proteína catecol-O-metil transferasa (COMT) explicaba en gran medida la respuesta a un tratamiento placebo en estos voluntarios, los que fueron reclutados originalmente para un estudio sobre síndrome de colon irritable. En la posición 158 de la COMT se puede encontrar una metionina o una valina. Los investigadores descubrieron que quienes eran homocigotos para la metionina 158 (poseían ambas versiones del gen codificando para metionina en la posición 158) eran más propensos a responder positivamente a un placebo. Este cambio genético podría afectar a los niveles de dopamina –un neurotransmisor involucrado en memoria, aprendizaje y recompensa– ya que la variante de COMT con metionina es menos eficiente en la degradación de dopamina, por lo que quienes portan esta versión del gen poseen (eventualmente) mayores niveles de este neurotransmisor en el cerebro (aunque en estricto rigor no se midió el nivel de dopamina, es solo una presunción). Los voluntarios recibieron además un tipo de intervención especial que disminuye la ansiedad y mejora el ánimo, por lo que estos hallazgos parecen tener sentido si se considera el papel de la COMT en el metabolismo de la dopamina. Si bien estos hallazgos son preliminares, se suman a otros relacionados con polimorfismos de nucleótido único (SNPs) asociados con la respuesta al efecto placebo. Estos hallazgos sugieren que las personas que responden al efecto placebo serían más propensas a los efectos emocionales de la intervención médica y que las expectativas y la información sobre el supuesto tratamiento podrían influenciar fuertemente la percepción de, por ejemplo, el dolor. Y esto de manera tanto positiva como negativa (efecto nocebo). Resulta particularmente interesante que, conociendo el perfil genético que se asocia fuertemente a responder al efecto placebo, se pueda usar esta información para diseñar mejores ensayos clínicos. De esta forma, sabiendo que una persona es propensa a responder al efecto placebo, es posible no considerarla en un estudio (criterio de exclusión) y separar así de mejor manera los efectos farmacológicos del efecto placebo. Esto podría ayudar a hacer ensayos clínicos más pequeños, baratos y rápidos o podría ayudar a descubrir efectos positivos de ciertos fármacos que han sido ocultados por los resultados obtenidos a partir de voluntarios que eran propensos a responder al efecto placebo.

Una cura mágica para el cáncer

     Jessica Ainscough –editora de una revista juvenil Australiana– fue diagnosticada con un raro y agresivo tipo de cáncer: sarcoma epitelioide. Era el año 2008 y los médicos recomendaron amputar el brazo afectado por el tumor y realizar quimioterapia. Jessica se negó a la cirugía y luego de un tiempo dejó la quimioterapia para comenzar un tratamiento alternativo contra en cáncer, conocido como terapia Gerson. Este tratamiento se basa en la aplicación diaria de enemas de café y en una alimentación mayoritariamente vegetariana y orgánica. Esta terapia alternativa no tiene sustento científico y el Instituto del Cáncer de Estados Unidos ha declarado que no existen datos que respalden su uso como una cura para el cáncer o como una terapia complementaria al tratamiento convencional del cáncer. Jessica Ainscough anunció su decisión de seguir la terapia Gerson a través de un artículo publicado en la misma revista juvenil en la que trabajaba como editora, que llevaba por título “Me estoy curando a mí misma del cáncer de manera natural”. A partir de ese momento Jessica Ainscough se convirtió en una figura destacada en Australia y se autodenominó “The Wellness Warrior”: La Guerrera del Bienestar. Su experiencia con la terapia Gerson atrajo la atención de miles de personas –muchas de ellas con cáncer– incluyendo a su madre, que padecía cáncer de mama y que dejó su tratamiento convencional para seguir esta terapia alternativa. Lamentablemente la madre de Jessica Ainscough murió el año 2013 y la propia Jessica falleció producto del cáncer el 26 de febrero de 2015. Tenía 30 años.

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Jessica Ainscough (Foto de The Guardian)

     Otra historia –bastante impresionante– es la de Belle Gibson, una bloguera Australiana que fue diagnosticada con un tumor cerebral a los 20 años. Tenía un tipo de cáncer muy agresivo y los médicos le habían dado solo cuatro meses de vida. Luego de seguir los tratamientos convencionales por ocho semanas decidió dejarlos y comenzó una terapia alternativa diseñada por ella misma: eliminó el gluten y los productos lácteos de su dieta y comenzó terapias con oxígeno. Contra todo pronóstico logró derrotar al cáncer. Sus seguidores se sintieron inspirados por su historia y rápidamente se hizo muy popular: su página en Facebook acumulaba más de 187.000 “Me Gusta”, mientras que la revista Elle la nombró como “La mujer más inspiradora del año” y Cosmopolitan le dio el “Fun, Fearless Female Award” (Premio a la Mujer Divertida y Valiente). Gibson lanzó una aplicación para iPhone (The Whole Pantry) que contenía sus consejos, recetas y métodos para vencer al cáncer. Esta aplicación tuvo más de 300.000 descargas (a US$3,79 cada una), logrando recaudar más de un millón de dólares. Fue tanto su éxito que Apple decidió pre-instalar esta aplicación en el iWatch, el producto estrella de la compañía para el 2015.

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Belle Gibson: La mujer más inspiradora que conocerás este año

¿Demasiado bueno para ser verdad? Tal cual, era todo un invento: Belle Gibson jamás tuvo cáncer.En una entrevista que ha sido ampliamente difundida, Belle Gibson contó los problemas que ha tenido desde pequeña con las mentiras y pidió perdón. Ganó fama, popularidad y dinero a costa de una farsa. Más aún, es probable que mucha gente haya seguido su método con la esperanza de repetir sus resultados. Es probable que mucha gente haya perdido valiosos años de vida por seguir sus consejos.

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La gran mentira de Bell Gisbson

      Estos casos contrastan fuertemente con el de la diseñadora Emily McDowell (Los Angeles, EEUU) que a los 24 años fue diagnosticada con un linfoma de Hodgkin en etapa tres. Durante nueve duros meses siguió un estricto tratamiento médico basado en quimioterapia y sesiones de radiación. Perdió todo su cabello y estaba muy débil. Sin embargo, logró derrotar al cáncer. Debido a su experiencia enfrentando esta enfermedad, Emily –hoy de 38 años– decidió diseñar lo que ella ha llamado “tarjetas de saludo empáticas”, destinadas a darle ánimo y aliento a quienes padecen cáncer. Lo hizo pues notó que mucha gente no sabía como reaccionar; incluso algunos de sus amigos la evitaban para no tener que lidiar con ese asunto. Una de las tarjetas que Emily diseñó dice: “Siento mucho que estés enferma. Quiero que sepas que nunca trataré de convencerte de que sigas un tratamiento sobre el que leí en Internet”.

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     Los tratamientos alternativos para el cáncer son tremendamente populares. Desde el limón con bicarbonato hasta hojas de alguna planta exótica –que prometen ser “10.000 veces más poderosa que la quimioterapia”– abundan en Internet todo tipo de curas milagrosas para enfermedades que son incurables o de muy difícil tratamiento. Una lección que se puede sacar de estos tres ejemplos es que los tratamientos alternativos no funcionan. Y los que lo hacen, son engaños. No existe ningún tratamiento médico para ninguna condición que sea milagroso. No existe tal cosa como “el secreto mejor guardado”. Tampoco todos los científicos del mundo están confabulados con los grandes laboratorios para ocultar la cura milagrosa y, sin embargo, es muy común toparse con personas que caen en la trampa. Desde el punto de vista de la emoción, es fácil entender que alguien quiera hacer todo lo que esté a su alcance por salvar a un ser querido de una enfermedad mortal, aunque muchas veces la razón nos diga que no puede funcionar.

Porque ¿y si funciona?

     Es esa tenue luz de esperanza la que hace que muchas personas terminen confiando en las terapias alternativas. El gran problema es que en muchas ocasiones abrazar la cura del pensamiento mágico hace que la gente deje su tratamiento convencional. Sabemos que los tratamientos convencionales no siempre pueden curar, pero es lo mejor que tenemos después de años de investigación científica. En este punto es posible anticipar que la cura para algunos tipos de cáncer saldrá de un laboratorio de investigación, no será anunciada por una cadena de mensajes de Facebook y ciertamente no implicará comerse un arco iris.

Causalidad, casualidad y estadísticas


“Existen tres tipos de mentiras: las mentiras, las malditas mentiras y la estadística”

Consideren la siguiente información: un estudio de la incidencia de cáncer de riñón en los 3.141 condados de Estados Unidos reveló un patrón notable: los condados en los que la incidencia de cáncer de riñón es más baja son en su mayoría rurales, poco habitados y situados en estados tradicionalmente republicanos en el medio oeste, sur y oeste. Ahora, ¿qué conclusión pueden sacar a partir de esta información?

Su mente ha estado muy activa en los últimos segundos, ya que está trabajando lo que el sicólogo y Premio Nobel de Economía Daniel Kahneman ha llamado Sistema 2: el modo de pensar lento que usamos en actividades complejas, como llenar nuestra declaración de impuestos, comparar dos productos para decidir cual comprar o manejar con tráfico en un día de lluvia. Deliberadamente han buscado datos en su memoria y han formulado ciertas hipótesis. Ciertamente han hecho algo de esfuerzo: sus pupilas se dilataron y su ritmo cardíaco aumentó de manera medible. Sin embargo también han usado el Sistema 1: el modo rápido que usamos cuando reaccionamos a los sonidos fuertes, para comprender oraciones simples o para manejar en una carretera vacía. Este sistema no estaba durmiendo y probablemente ha rechazado la idea de que ser republicano proporciona protección contra el cáncer de riñón. Es muy probable que hayan terminado centrándose en el hecho de que los condados con baja incidencia de cáncer son en su mayoría rurales. Es a la vez fácil y tentador inferir que la baja tasa de cáncer se debe directamente a la vida sana asociada a la vida rural: escasa contaminación del aire, agua pura, acceso a alimentos frescos y sin aditivos. Esto tiene mucho sentido.

Consideremos ahora los condados en los que la incidencia de cáncer de riñón es la más elevada. Estos condados tienden a ser en su mayoría rurales, poco habitados y situados en estados tradicionalmente republicanos en el medio oeste, sur y oeste. Es fácil inferir que sus altos índices de cáncer podrían estar directamente relacionados con la pobreza de la vida rural: no tienen acceso a una buena atención médica, tienen una dieta rica en grasas y tal vez consumen alcohol y/o tabaco en exceso… pero, ¿notan algo raro? Por supuesto que hay algo terriblemente mal aquí: el estilo de vida rural no puede explicar un nivel muy alto y al mismo tiempo muy bajo de incidencia de cáncer de riñón. ¿Qué está pasando?

El factor clave no es que los condados fueran rurales o predominantemente republicanos. El factor clave en esta historia es que los condados rurales tienen poblaciones pequeñas. Y la principal lección que hay que aprender no es sobre epidemiología, sino que se trata de la difícil relación entre nuestra mente y las estadísticas. El Sistema 1 es muy apto para la forma de pensar que automática y fácilmente identifica las conexiones causales entre los acontecimientos, a veces incluso cuando la conexión no existe. Cuando leyeron sobre los condados de alta incidencia de cáncer, ustedes asumieron inmediatamente que estos condados son “especiales” y de alguna forma diferentes de otros condados, que debe haber una causa que explica esta diferencia. Como veremos, sin embargo, el Sistema 1 es muy inapropiado cuando se enfrentan con hechos meramente estadísticos, que cambian la probabilidad de los resultados, pero no causan el resultado.

La previsibilidad de la aleatoriedad

Un evento al azar, por definición, es aleatorio (¡dah!), pero las colecciones de eventos aleatorios se comportan de forma muy regular. Imaginen una gran urna llena de bolitas. La mitad de las bolitas son de color rojo, la otra mitad son de color blanco. Ahora, imaginen a una persona muy paciente (o un robot) que toma sin mirar cuatro bolitas de la urna y anota el número de bolitas rojas en la muestra y luego las devuelve otra vez a la urna. Luego repite el proceso, muchas veces. Si resumimos los resultados, encontraremos que el resultado “dos rojas, dos blancas” se produce (casi exactamente) seis veces más que el resultado “cuatro rojas” o “cuatro blancas.” Esta relación es un hecho matemático.

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Un hecho estadístico relacionado es relevante para entender lo que pasa con el ejemplo del cáncer. De la misma urna, dos personas se turnarán para extraer las bolitas. Juan saca cuatro bolitas cada vez y Pedro saca siete. Ambos anotan cada vez que observan una muestra homogénea; es decir, todas las bolitas rojas o blancas. Si lo hacen durante un tiempo suficiente, Juan observará estos resultados extremos con más frecuencia que Pedro. De hecho, por un factor de ocho (los porcentajes previstos son el 12,5 % y 1,56 %). No es causalidad, sino un hecho matemático: Las muestras de cuatro bolitas producen resultados extremos con más frecuencia que las muestras de siete bolitas. Es la regularidad subyacente a un evento aleatorio que se repite muchas veces.

Ahora, imaginen a la población de los Estados Unidos como bolitas en una urna gigante. Algunas bolitas están marcadas con las letras CR, por cáncer de riñón.  De esta forma, las muestras rurales son más pequeñas que otras muestras, como la de Nueva York, por ejemplo. Al igual que en el ejemplo de Juan y Pedro, los resultados extremos (muy altas y/o bajas tasas de cáncer) son más probables de encontrar en los condados con bajo número de habitantes. Esa es la explicación para la incidencia de cáncer del ejemplo.

No hay nada especial en esos condados, es pura y sencilla estadística.

Nuestra predilección por el pensamiento causal nos expone a graves errores en la evaluación de la aleatoriedad de los acontecimientos verdaderamente aleatorios. Por ejemplo, tomemos el sexo de seis guaguas nacidas en secuencia en un hospital. La secuencia de los niños y las niñas es, obviamente, al azar; los eventos son independientes entre sí y el número de niños y niñas que nacieron en el hospital en las últimas horas no tiene efecto alguno sobre el sexo del bebé que viene. Consideremos ahora tres posibles secuencias:

 1) Niño – Niño – Niño – Niña – Niña – Niña

 2) Niña – Niña – Niña – Niña – Niña – Niña

 3) Niño – Niña – Niño – Niño – Niña – Niño

¿Son igualmente probables estas secuencias? La respuesta intuitiva “¡por supuesto que no!” es incorrecta. Debido a que los eventos son independientes y porque los resultados Niño y Niña tienen (aproximadamente) la misma probabilidad, entonces una secuencia de seis nacimientos consecutivos es tan probable como cualquiera otra. Incluso ahora que saben esto, sigue pareciendo raro y contrario a su intuición, porque solo la tercera secuencia parece ser al azar. Como era de esperar, la secuencia Niño – Niña – Niño – Niño – Niña – Niño se juzga mucho más probable que las otras dos secuencias. Somos buscadores de patrones, creemos en un mundo coherente, en el que las regularidades (como una secuencia de seis niñas) no aparecen por casualidad, sino como resultado de la causalidad mecánica o de la intención de alguien. No esperamos ver regularidad producida por un proceso aleatorio y, cuando detectamos lo que parece ser un patrón, rechazamos rápidamente la idea de que el proceso es verdaderamente aleatorio.

El secreto del éxito de las escuelas

La Fundación Gates invirtió US $1.700 millones para intentar descubrir qué característica diferencia a las escuelas más exitosas. Muchos investigadores han buscado el secreto del éxito de la educación mediante la identificación de las escuelas más exitosas con la esperanza de descubrir su receta mágica. Una de las conclusiones de esta investigación fue que las escuelas más exitosas, en promedio, son pequeñas. En una encuesta de 1.662 escuelas en Pennsylvania, por ejemplo, seis de los 50 primeros puestos fueron para escuelas pequeñas, lo que que sobrepasaba lo esperado por un factor de cuatro. Estos datos alentaron a la Fundación Gates para hacer una fuerte inversión en la creación de escuelas pequeñas, a veces separando escuelas grandes en unidades más pequeñas.

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Ok, escuelas no *tan* pequeñas…

Esto probablemente tiene un sentido intuitivo. Es fácil construir una historia causal que explica cómo las escuelas pequeñas son capaces de proporcionar la educación de mejor calidad y por tanto producen estudiantes de alto rendimiento, dándoles una atención más personalizada y mejores estímulos, lo que podría explicar que tengan mejores resultados que las escuelas más grandes… Por desgracia, este análisis causal no sirve de nada, ya que los hechos están equivocados.Si los estadísticos que hicieron el informe para la Fundación Gates se hubieran preguntado por las características de las peores escuelas habrían encontrado que las malas escuelas tienden a ser más pequeñas que el promedio. La verdad es que las escuelas pequeñas no son mejores en promedio; simplemente son más variables. Más aún, las escuelas grandes tienden a producir mejores resultados, sobre todo en los cursos mayores, donde existe más variedad de opciones curriculares (al menos en EEUU).

Esta ley de los números pequeños es parte de una historia más amplia sobre el funcionamiento de la mente: las estadísticas producen muchas observaciones que parecen calzar con explicaciones causales erroneas. Muchos hechos del mundo se deben al azar, incluidos los accidentes de muestreo: las explicaciones causales de eventos fortuitos están inevitablemente equivocadas.

Esta columna es un resumen traducido al castellano de un capítulo del libro “Thinking fast and slow” de Daniel Kahneman. Si pueden leerlo, se los recomiendo con sello de garantía y satisfacción.

Sexo, drogas y rock & roll: dopamina y la búsqueda del placer

La bolita blanca da algunos saltos sobre la ruleta que gira cada vez más lento. De pronto, la bolita deja de salta y queda inmóvil en uno de los casilleros. “Veintinueve negro”– anuncia la voz del croupier. He perdido nuevamente. Con las fichas que me quedan decido hacer un último intento. Las pongo todas en el ocho rojo y se va la bolita. Nerviosamente esta salta de un casillero a otro bajo mi atenta mirada. Cuando finalmente se detiene está ahí, felizmente estacionada en el ocho rojo. Gritos, saltos, puños al aire. He recuperado todas las pérdidas de la noche y he obtenido además una generosa ganancia. Es el momento de irse a casa… pero. Decido hacer una última apuesta y pongo todas mis fichas en el catorce rojo.  Se va la bolita y esta vez se demora más de la cuenta en quedarse en un casillero. Es el seis negro. He perdido todo… si tan solo me hubiera retirado cuando iba ganando.

La dopamina es una molécula de la familia de las catecolaminas que actúa como neurotransmisor en el cerebro, aunque posee funciones del tipo hormonal fuera de este. Los sistemas neuronales que liberan dopamina han sido foco de gran atención, particularmente por su vinculación en patologías como el Síndrome de Parkinson o la esquizofrenia. Sin embargo, uno de los papeles más interesantes de la dopamina es el rol que juega en el circuito de búsqueda del placer, clave en diferentes aspectos de la evolución humana. Y también podría explicar por qué acabo de perder todo en el casino…

Dame más dopamina

En 1959 el científico Suizo Arvid Carlsson descubrió que la dopamina actuaba como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Particularmente Carlsson describió la relevancia de la dopamina en el control del movimiento y su implicancia en la enfermedad de Parkinson. En efecto, uno de los rasgos característicos de la enfermedad de Parkinson es la notoria baja de la dopamina en ciertas regiones del cerebro. De hecho, una de las terapias utilizadas para aliviar los síntomas del Parkinson consiste en la administración de L-DOPA, molécula precursora de la dopamina y que, a diferencia de esta, sí puede atravesar la barrera hemato-encefálica, alcanzando el cerebro donde es metabolizada a dopamina.  Actualmente se sabe que la dopamina está involucrada en varias funciones del cerebro, además de estar implicada en enfermedades siquiátricas y neurológicas, como la esquizofrenia. De hecho, la dopamina regula la vía tuberoinfundibular del cerebro, que participa en la liberación de hormonas relacionadas con la producción de leche. Es por esto que uno de los efectos secundarios que puede aparecer con la terapia antisicótica usada en la esquizofrenia es la producción de leche. Incluso en hombres.

Si bien las neuronas que producen dopamina dan cuenta de aproximadamente un 1% del total de neuronas en el cerebro, tienen un efecto muy profundo sobre su funcionamiento. Por ejemplo, se sabe que la dopamina tiene un importante papel en la memoria y aprendizaje, particularmente cuando existe una recompensa de por medio.

Buscando la felicidad

El placer –ese estado mental asociado a la felicidad, excitación, euforia y  gozo– genera un fuerte impulso para repetir aquellas experiencias que han gatillado esa sensación tan agradable (de la misma forma que el dolor nos impulsa a evitar las situaciones asociadas a esa sensación). De esta forma, las experiencias placenteras –una comida calórica o sexo (ambas juntas también funciona)– producen consecuencias de tipo hedónicas, las que inician un proceso de aprendizaje basado en la recompensa obtenida. De esta forma, existe un circuito motivacional que induce a repetir aquellas conductas que han producido placer (lo que entre otras cosas ayuda a explicar los mecanismo asociados a la adicción). Los estados motivacionales –hambre o deseo sexual– se relacionan directamente con el comportamiento. Entre más hambre se tenga, por ejemplo, se emprenderán más acciones tendientes a encontrar comida. Históricamente se ha asociado a la dopamina directamente con el placer. Algo así como la personificación molecular de las sensaciones placenteras. Sin embargo, en los últimos años ha cambiado la visión del papel que tiene la dopamina en el circuito del placer. Este nuevo punto de vista de la acción de la dopamina se han desarrollado a partir de modelos de refuerzo del aprendizaje, los que parten de la suposición de que un animal actuará para maximizar las recompensas futuras.

Querer versus Gustar

De acuerdo con la teoría de refuerzo del aprendizaje, el cerebro puede estimar y mantener en la memoria una valoración de los comportamientos o acciones posibles en base a la cantidad de recompensa que cada comportamiento ha tenido en el pasado. De esta forma, los animales utilizan esta información para predecir la recompensa que recibirán por una acción determinada. Sin embargo, es posible que exista una diferencia entre la recompensa estimada y la recompensa recibida. Esto recibe el nombre de error en la predicción de la recompensa.

En un experimento ya clásico, investigadores midieron la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro de monos cuando se les daba una recompensa (jugo de frutas). Cuando el mono recibía el jugo de frutas, la actividad de estas neuronas se disparaba. Esto puede ser interpretado como que la dopamina está asociada directamente a la recompensa. Sin embargo, luego entrenaron a los monos durante varios días: les enseñaron que recibirían jugo solo cuando presionaran una palanca, pero debían hacerlo después de una señal luminosa. De esta forma, se prendía la luz, los monos activaban la palanca y recibían su recompensa en forma de jugo de frutas (¡yay!).

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Los puntos corresponden a la actividad de las neuronas dopaminérgicas (que se muestran sumados en la parte superior de cada panel). En el panel superior se puede ver que la actividad de las neuronas tiene un máximo justo después que el mono recibe su recompensa (R). En el panel del medio se puede ver que cuando el mono es entrenado, el máximo de actividad ocurre luego del estímulo visual (CS) y no después de la recompensa (R). Cuando se agrega un error en la predicción, igualmente se produce el máximo de dopamina después del estímulo pero. Sin embargo, cuando no llega la recompensa en el momento anticipado se produce un “silencio” en las neuronas dopaminérgicas. Modificado de Schultz et al (Science 275 no. 5306 pp. 1593-1599, 1997)

Sin embargo, los investigadores notaron algo raro: la descarga de dopamina ya no ocurría cuando el mono recibía el jugo, sino que ¡cuando se prendía la luz! El mono sabía que la luz anticipaba una recompensa y en ese momento las neuronas dopaminérgicas saltaban.

“Oh, ya sé de que se trata esto: se prende la luz y me van a dar juguito. ¡Ahí está la luz! Genial, ahora me darán juguito de frutas, que me encanta!”. 

En este mismo estudio luego a los monos se les daba la señal luminosa pero no iba seguida de recompensa (un error en la predicción). En ese caso se producía un “silencio” en las neuronas dopaminérgicas en el mismo momento en el que la recompensa debía llegar. Estos resultados sugieren que la dopamina no está asociada al placer mismo, sino que a la búsqueda del placer. Es la fuerza que nos impulsa a emprender acciones que terminan por darnos placer. 

El bichito del juego

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“¡Nooooo, lo del estornudo noooooo!”

En un estudio realizado en humanos, se analizó el potencial de la dopamina para reforzar el aprendizaje cuando había una recompensa en dinero de por medio. Para esto, los investigadores idearon un sencillo juego visual en el que había que escoger una de dos opciones que aparecían brevemente en una pantalla. Una de las figuras estaba asociada a una alta probabilidad de premio en dinero (80%) y la otra a una alta probabilidad de perder dinero. Cuando se les administraba L-DOPA los participantes ganaban dinero más rápidamente que cuando se les administraba un placebo. De manera similar, si les daban un inhibidor de la acción de la dopamina (haloperidol) ganaban más lentamente. De esta forma, la dopamina parece incrementar el aprendizaje cuando hay una recompensa de por medio, en este caso en dinero. De manera muy interesante, se ha descrito que personas que tienen Parkinson y están siendo tratadas con L-DOPA muestran un comportamiento impulsivo y pueden desarrollar una adicción a las apuestas. De hecho, un estudio reciente midió la actividad de las regiones del cerebro relacionadas con la dopamina en jugadores de casino y se descubrió que la actividad de esta región era tan alta cuando se ganaba como cuando se perdía. De esta forma, la dopamina no parece estar relacionada directamente con la recompensa sino que con el impulso para repetir una acción que podría terminar en una recompensa. Algo muy útil para aprender actividades que dependen de nuestra habilidad y perseverancia (como tocar guitarra eléctrica o jugar tenis) pero absolutamente inútil en juegos de azar. Algo que los casinos saben y que finalmente explica porque perdí todo en la ruleta.

Dos derivadas que parecen muy interesantes de esto tienen que ver con la relevancia de la dopamina en el afán por conquistar y descubrir nuevas tierras en la antigüedad. Es probable que la dopamina haya jugado algún rol en el afán aventurero de los que se atrevían a explorar más allá de lo conocido. Dejar el lugar donde vivían para encontrar uno mejor, con más comida y agua.

También es probable que la dopamina –y particularmente el error en la predicción de la recompensa– puedan explicar por qué algunas y algunos quedan enganchados emocionalmente de alguien que a veces los toma en cuenta y otras veces los ignora. Es posible que la dopamina esté jugando un papel clave en ese tipo de comportamientos: en el caso de los monos y el jugo de frutas, cuando el error en la predicción es de un 50% (es decir, la mitad del tiempo no reciben nada) los niveles de dopamina se disparan. Como dice el investigador Robert Sapolsky, no hay nada más adictivo que un tal vez.

PS. Para los nostálgicos, aquí pueden ver el capítulo “Early to bet”, donde aparece el bichito del juego y la infame Ruleta de los Castigos.

¿A qué (y por qué) huele la lluvia?

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¿Huele realmente la lluvia? Bueno, basta con salir un día lluvioso a la calle para notar que efectivamente la lluvia viene acompañada de un aroma muy particular y que a todos* les gusta. Sin embargo ¿De dónde viene realmente ese aroma? ¿Y por qué nos gusta tanto?

* Conozco gente que odia las paltas. Conozco gente a la que no le gustan las frutillas. Incluso conozco a alguien a quien no le gusta el chocolate, pero no conozco a nadie que no le guste el olor de la lluvia

Eau de bacteria

Ya en 1964, un par de científicos australianos (Isabel Joy Bear and R. G. Thomas) comenzaron el estudio científico del aroma de la lluvia de manera sistemática con un artículo en la revista Nature titulado “Nature of Agrillaceous Odor“. En ese artículo se acuñó el término petricor para referirse al aroma que aparece luego de una lluvia, palabra que deriva de la combinación de un par de términos griegos: petra (piedra) e ichor (la sangre de los dioses).

Ese estudio e investigaciones posteriores, determinaron que una de las principales causas de este distintivo olor es una mezcla de aceites secretados por algunas plantas durante los períodos de sequía. Cuando llueve luego de un período prolongado sin precipitaciones, los aceites acumulados con el tiempo en la tierra seca se mezclan y se liberan en el aire. Lo interesante es que estos aceites inhiben la germinación de las semillas. Se cree que las plantas producen estos aceites para limitar la competencia de otras semillas por los escasos suministros de agua en tiempos de sequía.

Estos aceites en suspensión en el aire se combinan con otros compuestos para producir el característico olor a lluvia. En las zonas húmedas y boscosas, en particular, una sustancia común es geosmina. Este compuesto es producido por bacterias del suelo que se conocen como Actinomicetes. Estas bacterias secretan el compuesto cuando producen esporas, y la fuerza del impacto del agua durante la lluvia levanta a las esporas por el aire húmedo, que transporta a esta sustancia volátil a nuestra nariz. De hecho, es posible percibir un olor similar cuando se remueve tierra, ya que las esporas también se dispersan.

Debido a que estas bacterias prosperan en condiciones húmedas y producen esporas durante los períodos secos, el olor de geosmina es a menudo más pronunciada cuando llueve por primera vez en mucho tiempo, debido a la mayor cantidad de esporas que hay en el suelo. Diversos estudios han revelado que el olfato humano es extremadamente sensible a la geosmina. En particular, algunas personas pueden detectarlo en concentraciones tan bajas como 5 partes por trillón.

Otra molécula que contribuye al olor a lluvia es el ozono (O3). Esta molécula –compuesta por tres átomos de oxígeno unidos entre sí– es particularmente relevante en el olor a lluvia cuando hay rayos durante una tormenta. La descarga eléctrica de un rayo puede romper a las moléculas de oxígeno y nitrógeno en la atmósfera, las que a menudo forman óxido nítrico (NO), que luego interactúa con otros productos químicos en la atmósfera para producir ozono. A veces se puede oler el ozono en el aire (tiene un aroma similar al del cloro que se usa como desinfectante) antes de que llegue la tormenta, ya que puede viajar grandes distancias y “avisar” que la tormenta viene en camino (es el típico olor que hay antes de que llueva fuerte).

Sinestesia cultural

Además de la química tan interesante del olor a lluvia, hay otra cosa muy interesante al respecto y que parece más profunda ¿por qué encontramos tan agradable el olor de la lluvia? Algunos científicos han especulado que se trata de algo evolutivo.

La antropóloga Diana Young de la Universidad de Queensland, en Australia, ha estudiado la cultura de Pitjantjatjara (un pueblo de Australia Occidental) y ha observado que asocian el olor de la lluvia con el color verde, haciendo alusión a la relación profunda entre la primera lluvia de la temporada y la expectativa de sembrar, cosechar y tener alimento. Ella llama a esto “sinestesia cultural“: la mezcla de diferentes experiencias sensoriales a escala social debido a la historia evolutiva.

No cuesta mucho imaginar cómo otras culturas pueden igualmente tener asociaciones positivas de la lluvia integradas en su consciencia colectiva. En efecto, todo el mundo requiere de plantas o animales para comer y ambos son más abundantes en la época de lluvias que durante la sequía. Si esta hipótesis es correcta, entonces la próxima vez que disfruten el aroma de la lluvia piensen en él como una impronta cultural: una herencia de sus antepasados que anticipaban la abundancia de comida a partir de este olor.

Los juegos del hambre

Son las 12:40 por la tarde. Desayuné a las 7:30 y, a diferencia de lo que hago normalmente, no he comido nada desde la hora del desayuno. Tengo hambre y quiero almorzar ahora.

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Un lomito italiano de la Fuente Alemana. Escucho un coro de ángeles.

Durante muchos años los científicos han tratado de entender como se integran diferentes señales en el cerebro para desencadenar esta sensación de hambre que nos motiva a comer. Esto es particularmente relevante hoy en día, pues se está tratando de encontrar nuevos blancos terapéuticos que permitan controlar la creciente epidemia de obesidad que afecta particularmente al mundo occidental. Se sabía que dos  grupos de neuronas –llamadas agRP y POMC– eran las encargadas de regular el circuito que controla la alimentación. Por un lado, las neuronas agRP son activadas por un déficit energético y por lo tanto se “encienden” cuando el cuerpo envía señales que indican que no se ingiere comida hace rato. La activación artificial de estas neuronas induce que ratones busquen comida y coman de manera muy voraz. Esto es mediado por la liberación de un neurotransmisor (GABA) y dos neuropéptidos en el cerebro por parte de las neuronas agRP, los que estimulan la ingesta de alimentos. De hecho, en los últimos años se había elegido a estas neuronas como un posible blanco terapéutico para controlar la ingesta de alimentos, a través de su inhibición selectiva.

Por otro lado, las neuronas POMC son activadas cuando el nivel de energía es suficiente; su activación inhibe la ingesta de alimentos y por lo tanto promueve la pérdida de peso. Durante muchos años se ha sabido que estos dos tipos de neuronas funcionan de una manera íntimamente relacionada. Sin embargo, hasta ahora no había sido posible estudiar en profundidad su relación funcional debido a las dificultades técnicas propias de estudiar circuitos neuronales muy restringidos, los que además se localizan en regiones profundas del cerebro. Se sabía que las neuronas POMC eran inhibidas en parte por las neuronas agRP, aunque se desconocía la dinámica de esta regulación. De esta forma, estaba claro que existía una relación funcional entre ambos tipos de neuronas y que este circuito estaba regulado en parte por el estatus energético. Lo que no se sabía era que tan dinámica era la respuesta de este grupo de neuronas.

En un estudio publicado recientemente en la revista Cell se utilizó una técnica especial de registro óptico de la actividad neuronal, lo que permitió estudiar en tiempo real que tan rápido respondía el circuito agRP-POMC cuando una rata puesta en ayuno lograba comer. Los investigadores esperaban que cuando una rata hambrienta –y por lo tanto con una gran activación del las neuronas agRP– finalmente comiera, deberían ver como lentamente se apagaban esas neuronas mientras se activaban las POMC.

Lo que se encontró, sin embargo,  fue sorprendente: la actividad de ambos tipos de neuronas estaba fuertemente regulada por la mera detección sensorial de comida. Es decir que ver u oler comida regulaba rápidamente el circuito del apetito y la ingesta calórica. Lo más interesante es que la información sensorial incluía propiedades de la comida, como que tan rica era para el ratón o si estaba a su alcance. De esta forma, la sola detección de comida y la posibilidad de alcanzarla permitía apagar a las neuronas agRP, activando a las neuronas POMC, inhibiendo de esta manera la búsqueda de comida incluso antes de comer. Estos resultados son muy sorprendentes y muestran que, a diferencia de lo que se pensaba, las neuronas agRP no regulan directamente la ingesta de comida, sino que el comportamiento de búsqueda de comida. De esta forma, el solo hecho de saber que se había encontrado comida era suficiente para apagar a las neuronas agRP. Una de las consecuencias directas de esto es que, a diferencia de lo que se pensaba, las neuronas agRP no son un buen blanco para los fármacos contra la obesidad, ya que estas neuronas no regulan la ingesta calórica sino que solo el comportamiento de buscar comida. Otra cosa interesante es que la magnitud de los cambios detectados dependía de que tan rica era para el ratón la comida detectada. De esta forma, cuando a las ratas les daban chocolate o mantequilla de maní –dos alimentos de alta densidad calórica que le encantan a las ratas– las neuronas agRP se apagaban mucho más rápidamente que cuando les daban los pelets de comida estándar. De manera similar, cuando la rata podía oler pero no ver la comida, las neuronas agRP se apagaban mucho más lento que cuando la rata tenía la comida a lavista.

agRP-POMC
Modelo que explica como el circuito agRP-POMC regula la búsqueda de comida en un escenario de restricción calórica (Modificado de Chen et al., 2015)

De esta forma, es probable que durante la evolución el circuito gRP-POMC apareciera como un sistema que regula la necesidad de salir a buscar comida y se anticipa a la ingesta calórica, controlando entonces la motivación por encontrar comida, no el hecho de comerla. Estos hallazgos podrían explicar los pobres resultados que se han visto con los inhibitors de agRP es los ensayos clínicos de obesidad. Lo que probablemente ayuda a generar obesidad es la comida como recompensa: cuando uno quiere postre después de haber comido es porque el postre es rico, no porque uno tenga hambre. Este descubrimiento ciertamente cambia la aproximación terapéutica que se había iniciado sobre las neuronas agRP, ya que lo que se estaba haciendo en buenos términos era manipular la decisión de ir a conseguir comida, no necesariamente la decisión de comer un poco más.

Otro aspecto interesante es que estudios anteriores sugieren que recordar una comida cuando se tiene hambre puede disminuir el apetito. Estos hallazgos podrían estar relacionados y sugieren que existen componentes sicólogicos que fuertemente regulan nuestra necesidad de buscar comida y comerla. Esto podría tal vez explicar la costumbre que tienen algunos –como quien escribe este blog– de hablar insistentemente de comida mientras comen, lo que tal vez podría reforzar el recuerdo de haber comido.