El Efecto Placebo

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        El origen de la palabra placebo es religioso y se puede trazar a una antigua traducción al latín de la Biblia Hebrea. En efecto, el versículo 9 del salmo 116 comienza con la palabra Ethalekh, que es el futuro indicativo en primera persona singular del verbo latino Placere, que significa complacer o satisfacer (el pasaje original dice “Placebo Domino in regione vivorum”, Complaceré al Señor en la tierra de los vivos). Durante la época medieval el término fue usado por la iglesia católica para referirse a un rito fúnebre en el que se cantaba el salmo 116. En el siglo XIII el término adquirió otro sentido, cuando se refería a aquellos a los que se les pagaba para llorar a un muerto y se decía que “cantaban placebos”, pues era la palabra con la que comenzaba el salmo 116, que era lo que se cantaba en la misa de los muertos. Más tarde, en Los Cuentos de Canterbury (c.a. 1400), el autor Geoffrey Chauser nombra a un personaje servicial y halagador como Placebo.

        Con el tiempo, el termino placebo entró en el mundo de la medicina como una forma de complacer al paciente. Es muy probable que el primer uso de la palabra placebo en un contexto médico sea obra de William Cullen –químico y médico Escocés– quien durante una charla en 1772 contó que prescribió un tratamiento falso “solo como placebo” a un paciente con una enfermedad incurable. Una revisión realizada a todas las publicaciones del British Medical Journal del siglo XIX para el término placebo indica que fue usado en 71 publicaciones. De esas, en 22 casos fue para referirse a él manera peyorativa o como un tratamiento que se sabía no tenía efecto (y en tres ocasiones se le mencionó como una forma de ganar dinero extra, abultando los honorarios del médico). En este sentido, los placebos entran en el mundo de la medicina como una sustancia inerte que se le administra a un paciente de manera engañosa: una mentira piadosa (y también como distracción para calmar a un paciente particularmente molesto).

De ciegos y placebos

        Actualmente los placebos son parte integral de la metodología científica de los ensayos clínicos. Un placebo se define como una sustancia inerte, sin principio activo, pero que en algunos casos puede producir una mejoría de los síntomas subjetivos de una enfermedad, lo que se conoce como efecto placebo. El efecto placebo fue observado y descrito ya en el siglo XVIII, pero no fue hasta mediados del siglo XX cuando se reconoció su importancia para distinguir los efectos farmacológicos de una sustancia de los efectos de la sugestión y, de esta forma, obtener una evaluación imparcial de los resultados de un experimento o ensayo clínico. Los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo se han convertido en el estándar mundial para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco. Desde el punto de vista histórico, el primer ensayo ciego del que se tiene registro es el que el Rey Luis XVI pidió realizar para evaluar el mesmerismo: Franz Anton Mesmer decía que había descubierto un nuevo “fluido sanador” en la naturaleza al que llamaba “magnetismo animal” y había ideado una forma de canalizar el “magnetismo animal” como una forma de curar enfermedades, terapia que bautizó como mesmerismo. Debido a la enorme popularidad que ganó el mesmerismo en Francia, el Rey ordenó que se lo evaluara de manera científica. Para esto se formó una comisión de expertos –un auténtico dream team– encabezada por Benjamin Franklin y en la que además participaba el reconocido químico Antoine Lavoisier y el botánico Antoine de Jussieu (el mismo que plantó en Versalles las primeras frutillas chilenas que llegaron a Francia, pero esa es otra historia). Cuando a mujeres voluntarias se les decía que estaban recibiendo el mesmerismo, reportaban un efecto. Sin embrago, cuando no se les decía que lo estaban recibiendo, no sentían nada. De esta forma, y después de 3 meses de trabajo, la comisión llegó a la conclusión de que el efecto del mesmerismo dependía de saber que lo estaban recibiendo: era puramente sugestión y se descartó la existencia del “magnetismo animal”. Después de todo ¿qué clase de cosa depende de creer en ella para que funcione? Como dice Neil deGrasse Tyson, “una de las cosas buenas de la ciencia es que funciona aunque no creas en ella”.

        Recién en 1955 se consolida la idea de la relevancia del efecto placebo en los ensayos clínicos. En parte esto se debe al trabajo de Henry Beecher, quien publicó un extenso artículo en el Journal of the American Medical Association resaltando la importancia de que los ensayos clínicos fueran doble ciego y controlados con placebo. Esto quiere decir básicamente que la eficacia de un fármaco debe contrastarse con la de un placebo y, que tanto los voluntarios que participan en el estudio como los científicos que lo dirigen, no deben saber quienes toman el fármaco real y quienes el placebo (normalmente una tableta de almidón o lactosa).

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        Es importante recalcar que el efecto placebo no mata bacterias, no achica tumores y no repara apéndices. En el mejor de los casos el efecto placebo produce una mejoría de los síntomas subjetivos de una enfermedad: dolor, mareos o malestar generalizado. Como el efecto placebo depende de un trampa –la persona cree que está tomando un fármaco– su aplicación engañosa es éticamente reprobable.  

        El efecto placebo está rodeado de un halo de misticismo: a todos nos gusta pensar que tenemos un gran control sobre nuestros cuerpos y, en particular, sobre las enfermedades y sus síntomas. De esta forma, la idea del efecto placebo como un medio para aprovechar algún poder oculto que nos permita controlar nuestros cuerpos a través del poder de la mente es tan atractiva para muchos.

Nada por aquí, nada por allá…

        La pregunta fundamental en torno al efecto placebo tiene que ver con su valor terapéutico. Esto, ya que muchos practicantes de las llamadas “medicinas alternativas” han defendido el uso de estas terapias amparándose en el efecto placebo una vez que se ha demostrado que estas terapias carecen de base farmacológica. Tomemos el caso de la acupuntura. Esta práctica –muchas veces defendida solo por ser milenaria– fue de hecho prohibida en China: el Emperador Dao Guang prohibió la enseñanza de la acupuntura en la Academia Imperial de Medicina en 1822 y permaneció como una práctica minoritaria hasta mediados del siglo XX. Después de la Guerra Civil, el Partido Comunista ridiculizó a la medicina tradicional China –incluyendo a la acupuntura– y la calificó de supersticiosa. Sin embargo, Mao Zedong revitalizó el uso de la medicina tradicional China como parte del la Gran Revolución Cultural de 1966.

        Uno de los principales usos de la acupuntura es el tratamiento del dolor crónico. Se han realizado estudios para analizar la validez terapéutica de la acupuntura para el tratamiento del dolor en ensayos controlados con placebo. Para esto, se ha ideado un tipo de aguja de acupuntura que no penetra la piel y por lo tanto se trata de un placebo de acupuntura. Lo que se ha encontrado es que los pacientes han reportado una mejoría del dolor (síntoma subjetivo) cuando han sido tratados con acupuntura. Por otro lado, los pacientes tratados con el placebo de acupuntura también han reportado una mejoría del dolor equivalente. De esta forma, quienes defienden a la acupuntura apelan ahora al poder del efecto placebo como motor terapéutico de esta terapia (lo que no guarda relación alguna con los meridianos o el re-establecimiento de la energía interna, que es parte del discurso de la acupuntura). Los estudios han mostrado que la acupuntura funciona tan bien como el efecto placebo o, puesto de otro modo, que la acupuntura no es otra cosa que un placebo teatralizado. En el mejor de los casos la persona reportará menos dolor (lo que es subjetivo y no se puede medir) y uno podría pensar que eso es suficiente bueno y justifica usar este tipo de terapias. Sin embargo, existen varios problemas asociados a la idea de usar placebos en medicina. En primer lugar, y como ya comenté antes, el efecto placebo requiere de un engaño y el paciente no debe saber que está tomando un placebo. Esto es éticamente reprobable y ningún médico debería administrar placebos de manera engañosa. Esta idea fue (aparentemente) desafiada hace un tiempo cuando un estudio que tuvo un inusitado eco en la prensa mostraba –según sus autores– que no era necesario engañar al paciente para que el placebo surtiera efecto. El estudio en realidad encontró diferencias muy pequeñas entre los grupos y además los voluntarios que tomaron el placebo fueron advertidos de que, a pesar de recibir una tableta de azúcar, algunas personas habían experimentado “poderosos efectos en el cuerpo y la mente”.

        Por otro lado, el efecto que los placebos pueden ejercer sobre los síntomas subjetivos de una enfermedad podría resultar peligroso. Un estudio analizó a pacientes asmáticos separados en cuatro grupos. Uno recibió un inhalador con broncodilatador (Albuterol), el otro un inhalador placebo, el otro acupuntura placebo y el último grupo no recibió ningún tratamiento. Cuando se analizó la espirometría de los pacientes (VEF, volumen espiratorio forzado) se encontró que el único grupo con una notable mejoría fue el tratado con Albuterol. Nada sorpresivo: se trata de un conocido y efectivo broncodilatador cuyo efecto fisiológico puede ser medido de manera objetiva.

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Cambio en el VEF luego del tratamiento con un broncodilatador (Albuterol), un inhalador placebo (Placebo), acupuntura placebo (Sham Acupuncture) o ningún tratamiento (No-Intervention Control).

        En contraste, la espirometría de los otros tres grupos reflejaba una pobre función pulmonar y era similar en los tres casos. Es decir, desde el punto de vista fisiológico y de manera objetiva, no existe una mejoría de la función pulmonar cuando se usan placebos. Sin embargo, la sorpresa fue grande cuando se le preguntó a los pacientes por como se sentían; es decir, una evaluación subjetiva de los síntomas: los voluntarios de todos los grupos reportaron una mejoría (incluso el grupo que no recibió nada) y la mejoría subjetiva de los pacientes tratados con albuterol, inhalador placebo y acupuntura placebo fue similar y mayor a la del grupo sin tratamiento. ¿Qué quiere decir esto? Que un paciente con una crisis asmática puede pensar que está mejor luego de recibir un placebo (evaluación subjetivas de sus síntomas) cuando en realidad su función pulmonar está tan mal (síntoma objetivo) como si no hubiera hecho nada.

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Mejora subjetiva reportada por los voluntarios en los grupos tratados con un broncodilatador (Albuterol), un inhalador placebo (Placebo), acupuntura placebo (Sham Acupuncture) o ningún tratamiento (No-Intervention Control).

        De esta forma, el efecto placebo no mejora la fisiología respiratoria, solo genera una sensación de bienestar subjetivo que puede engañar a un paciente y hacerlo creer que está mejor, cuando en realidad su función pulmonar está severamente comprometida y lo más recomendable sería ir a un centro médico.

La genética del efecto placebo

        Uno de los hallazgos más interesantes del último tiempo relacionado con el efecto placebo tiene que ver con los cambios genéticos que podrían explicar las diferencias individuales en la respuesta a un placebo. Un estudio que involucró a 104 voluntarios encontró que un cambio discreto (un aminoácido de diferencia) en la proteína catecol-O-metil transferasa (COMT) explicaba en gran medida la respuesta a un tratamiento placebo en estos voluntarios, los que fueron reclutados originalmente para un estudio sobre síndrome de colon irritable. En la posición 158 de la COMT se puede encontrar una metionina o una valina. Los investigadores descubrieron que quienes eran homocigotos para la metionina 158 (poseían ambas versiones del gen codificando para metionina en la posición 158) eran más propensos a responder positivamente a un placebo. Este cambio genético podría afectar a los niveles de dopamina –un neurotransmisor involucrado en memoria, aprendizaje y recompensa– ya que la variante de COMT con metionina es menos eficiente en la degradación de dopamina, por lo que quienes portan esta versión del gen poseen (eventualmente) mayores niveles de este neurotransmisor en el cerebro (aunque en estricto rigor no se midió el nivel de dopamina, es solo una presunción). Los voluntarios recibieron además un tipo de intervención especial que disminuye la ansiedad y mejora el ánimo, por lo que estos hallazgos parecen tener sentido si se considera el papel de la COMT en el metabolismo de la dopamina. Si bien estos hallazgos son preliminares, se suman a otros relacionados con polimorfismos de nucleótido único (SNPs) asociados con la respuesta al efecto placebo. Estos hallazgos sugieren que las personas que responden al efecto placebo serían más propensas a los efectos emocionales de la intervención médica y que las expectativas y la información sobre el supuesto tratamiento podrían influenciar fuertemente la percepción de, por ejemplo, el dolor. Y esto de manera tanto positiva como negativa (efecto nocebo). Resulta particularmente interesante que, conociendo el perfil genético que se asocia fuertemente a responder al efecto placebo, se pueda usar esta información para diseñar mejores ensayos clínicos. De esta forma, sabiendo que una persona es propensa a responder al efecto placebo, es posible no considerarla en un estudio (criterio de exclusión) y separar así de mejor manera los efectos farmacológicos del efecto placebo. Esto podría ayudar a hacer ensayos clínicos más pequeños, baratos y rápidos o podría ayudar a descubrir efectos positivos de ciertos fármacos que han sido ocultados por los resultados obtenidos a partir de voluntarios que eran propensos a responder al efecto placebo.

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