Haciéndole una fMRI a un salmón muerto

     Cuando Craig Benett fue a comprar un salmón al supermercado tenía una receta en mente. No precisamente una receta de cómo cocinaría ese salmón, sino una que le ayudaría a mejorar los estudios de imágenes de resonancia magnética funcional (o fMRI por sus siglas en inglés). A pesar de que anunció que el salmón era para la ciencia, igual tuvo que pagar el precio completo por un espécimen de casi 46 cm de largo y 1,7 kg de peso. A toda prisa volvió al laboratorio, antes de que el sujeto de estudio comenzara a oler feo. Una vez ahí, el salmón (que estaba efectivamente muerto en ese momento y cuyo sexo era desconocido) fue puesto en una máquina de fMRI. Al mismo tiempo, al salmón se le mostraron una serie de fotos de individuos humanos que se encontraban en diversas situaciones sociales y que manifestaban alguna emoción. Se le pidió al salmón que determinara que emoción estaban experimentando los individuos de las fotos, mientras se determinaban los cambios en su actividad cerebral. Hasta aquí puede parecer bastante ridículo el procedimiento. Después de todo ¿cuál es propósito de poner un salmón muerto en una máquina que mide la actividad del cerebro? Bueno, el propósito del experimento tiene relación directa con el resultado que obtuvieron: cuando le mostraron las fotos al salmón, su cerebro mostró actividad asociada a un aumento en el flujo de sangre.

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Los puntos rojos muestran las áreas asociadas a actividad en el cerebro del salmón. Se puede apreciar actividad en el cerebro y en la médula espinal (Modificado de Bennett et al., 2010.

Falsos positivos

     El resultado obtenido por los investigadores no sugiere –como podría pensar más de alguien– que un salmón muerto es capaz de reconocer las emociones humanas. El resultado está relacionado con la forma en la que se hacen estos experimentos y cómo se analizan. La fMRI es un procedimiento que usa la tecnología de la resonancia magnética y que puede medir la actividad de ciertas zonas del cerebro a través de la determinación de los cambios en el flujo de sangre. Esto es posible ya que se ha establecido que existe una correlación positiva entre la actividad neuronal y el flujo de sangre: a mayor flujo de sangre en una zona del cerebro, mayor es la actividad de las neuronas en esa zona. Una de las formas iniciales de esta técnica se basa en el contraste diferencial que se produce por los cambios en la concentración de oxígeno en la sangre y se ha convertido en una técnica muy poderosa y dominante en el campo de la neuroimagenología, debido a que no requiere ningún tipo de preparación especial del sujeto que será analizado. Nada de molestos pinchazos, agujeros en el cráneo, ingesta de sustancias fosforescentes que traen advertencias aterradoras en la etiqueta o exposición a la radiación. El proceso se basa en los cambios en la magnetización entre la sangre rica en oxígeno y pobre en oxígeno, pero es muy frecuente que se produzca una señal en ausencia de cambios reales en el cerebro. Este ruido en el experimento puede ser eliminado siguiendo ciertos procedimientos estadísticos, que sirven para limpiar la señal y eliminar estos falsos positivos, es decir, señal que el equipo detecta pero que no corresponde a un cambio real en el flujo de sangre del cerebro. En el caso del salmón, cada imagen tenía información de unos 130.000 voxels (pixeles tridimensionales) y por azar en algunos casos coincidía que el ruido del experimento tenía lugar en zonas que correspondían al cerebro del salmón.

     El punto interesante es que incluso en el cerebro de un salmón muerto es posible detectar flujo de sangre, lo que es claramente un artefacto técnico ¿Qué se hace con esto? Los procedimientos han sido históricamente dos: mirar para otro lado (es decir, asumir que hay ruido en el experimento) o bien aplicar ciertas correcciones matemáticas que permiten eliminar el ruido. Sin embargo, en muchos casos este procedimiento borra el ruido pero también los datos reales, haciendo que el experimento pierda valiosa información. Los autores de este estudio proponen un método especial de corrección llamado “corrección por comparaciones múltiples”, el que permite eliminar eficientemente el ruido (y los falsos positivos) manteniendo la señal real derivada del flujo de sangre en el cerebro.

Contra la corriente

El trabajo del salmón muerto fue dado a conocer por primera vez en un congreso en el año 2009. Originalmente los organizadores del congreso pensaron que se trataba de una broma, pero luego se dieron cuenta que la historia iba muy en serio. En ese momento los autores del estudio asumieron que sería complejo publicar estos resultados en una revista científica. La primera revista los rechazó sin revisión. En la segunda el artículo recibió una favorable evaluación del primer revisor pero el segundo lo destrozó. Finalmente los autores lograron publicar estos hallazgos en el Journal of Serendipitous and Unexpected Results. El artículo resultó muy llamativo y el año 2012 el grupo de investigadores se adjudicó el Premio Nobel Alternativo (conocido como IgNobel) “por demostrar que los neurobiólogos pueden encontrar, usando equipos complejos y simple estadística, actividad cerebral en cualquier parte, incluyendo un salmón muerto”.

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En una entrevista concedida a la revista Nature, Craig Bennett se mostraba algo preocupado por lo que podría significar para su carrera ser el ilustre ganador de un Premio Nobel Alternativo. Sin embargo, se tranquilizó un poco cuando el creador de estos premios –Marc Abrahams– lo llamó para contarle que estos están dirigidos a aquellas investigaciones que primero hacen reír, pero luego hacen pensar. Y este era claramente el caso. Cuando fue publicado el estudio de Bennett, cerca del 30% de los trabajaos científicos que incluían imágenes de fMRI no realizaban la corrección por comparación múltiple. En contraste, un tiempo después, el 90% de los trabajos eran analizados usando el método que ellos proponían. Muchas preguntas vienen a la mente: ¿Cuanto pudo haber influido este trabajo en este cambio? ¿Qué pasó finalmente con el salmón? Solo sabemos la respuesta de esta última pregunta: el salmón fue cocinado y comido. Todo por la ciencia.

La mujer del maíz y los genes saltarines

Captura de pantalla 2015-09-01 a las 12.24.01El señor y la señora McClintock querían un niño. Ya tenían dos hijas y esperaban con ansias que su tercer hijo fuera hombre, pero el destino quiso otra cosa. El 16 de junio de 1902 la señora McClintock dio a luz en Connecticut a una niña a la que originalmente llamaron Eleonor, aunque más tarde cambiaron de parecer: la niña se llamaría Barbara McClintock. Con ese nombre entró en la historia de la ciencia mundial como la citogenetista más brillante que ha vivido. Sin embargo, debió enfrentarse a la indiferencia y suspicacia con la que sus hallazgos fueron recibidos.

La pequeña Barbara era curiosa y no tenía contemplado seguir el camino que la sociedad de la época tenía trazado para ella. Su hermana mayor ya había sido convencida de no ir a la universidad para dedicarse a la tarea de buscar marido. Barbara se resistió tenazmente a ese destino y, luego de graduarse como botánica en la Universidad de Cornell, decidió hacer un doctorado en la misma universidad, especializándose en un área nueva: la citogenética.

Por esa época, el estudio de los cromosomas estaba en pañales. Se sabía que los cromosomas estaban asociados a la herencia de los caracteres de la descendencia, y que era posible predecir la apariencia de un organismo dependiendo de la herencia de zonas específicas de los cromosomas. De esta forma, estaba claro que los genes se ubicaban en los cromosomas. Sin embargo, en ese tiempo la palabra genes representaba un concepto abstracto —esa entidad que determinaba las características de los organismos—, ya que se desconocía su identidad molecular. No se sabía de qué estaban hechos.

Impulsada por su tutor en Cornell, McClintock estudió, entre 1927 y 1931, cómo cambiaban físicamente los cromosomas del maíz durante el desarrollo de los gametos y las semillas.

Las células poseen dos versiones de cada cromosoma, una materna y otra paterna. Ambas versiones son muy parecidas —pero no idénticas— y reciben el nombre de cromosomas homólogos. Durante mucho tiempo se había sospechado que durante la meiosis —un tipo especial de división celular que sirve para generar a los gametos— los cromosomas homólogos intercambiaban trozos entre ellos. McClintock logró asociar una zona de un cromosoma del maíz a una característica física en el grano y, mirando los cromosomas al microscopio, logró asociar esa característica con el movimiento de un segmento de cromosoma desde un homólogo hacia el otro. De esta forma describió las bases físicas del entrecruzamiento o crossing-over, un trabajo considerado como clave en la historia de la citogenética.

En 1931, Barbara McClintock ganó una beca del Consejo Nacional de Investigaciones de EE.UU. para realizar una larga estadía posdoctoral trabajando en las universidades de Cornell, Missouri y el Instituto Tecnológico de California. En 1936 fue contratada como profesora asistente en la Universidad de Missouri, cuando ya era una figura reconocida de la citogenética gracias a sus estudios sobre la variación fenotípica en maíz.

Sin embargo, no estaba cómoda en Missouri. Las actividades docentes y administrativas la alejaban de la investigación experimental y, por otro lado, veía que como mujer sus posibilidades de optar a un cargo de profesora titular eran muy bajas. Al mismo tiempo, debido a su jerarquía académica, era excluida de las reuniones de la facultad, y su puesto de trabajo fue puesto en duda. Se sentía poco apreciada, y su investigación no avanzaba como esperaba. Debido a esto, buscó un espacio en el laboratorio de Cold Spring Harbor en Nueva York, donde trabajó desde 1941 hasta su jubilación, en 1967.

LOS GENES SALTARINES

La apariencia externa de los granos de maíz depende del color de la aleurona, el tejido más externo del grano. La aleurona está formada por miles de células y, en el tipo más conocido de maíz, esas células no sintetizan un tipo  de pigmentos oscuros llamados antocianinas, por lo que el grano es amarillento. En Cold Spring Harbor, McClintock trabajó con un tipo especial de maíz, en el que el color de los granos no era homogéneo; éstos eran jaspeados: algunas células de la aleurona eran oscuras, ya que sintetizaban antocianinas, pero otras no lo hacían y eran amarillentas. Lo interesante es que este cambio ocurría en cada célula de manera independiente, lo que hacía que los granos de maíz fueran como un mosaico.

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Se había hipotetizado que este fenómeno era producido por algún tipo de mutación inestable, que afectaba a los genes de biosíntesis de antocianinas en algunas células de la aleurona. Entre 1949 y 1953, McClintock descubrió —gracias a sus cuidadosas observaciones del color y estructura de los cromosomas de las células de la aleurona— que existía una región de los cromosomas que “saltaba” de un lugar a otro. Cuando lo hacía, “prendía” o “apagaba” a los genes de biosíntesis de antocianinas, cambiando la apariencia de la aleurona. McClintock llamó a este elemento móvil Dissociator o Ds. También descubrió que el movimiento de Ds dependía de otro elemento en los cromosomas, que ella llamó Activator o Ac. Estos hallazgos eran revolucionarios, pues por un lado ponían de manifiesto el fino control de la actividad de los genes y, de manera aún más inquietante, mostraban que el genoma de los organismos era inestable y no la estructura rígida e inalterable que se creía hasta esa época.

Todos estos hallazgos remecieron a la comunidad científica y chocaron con el escepticismo y la duda. ¿Cuánto contribuyó a esto el que McClintock fuera mujer? Es difícil saberlo. McClintock tenía un gran prestigio en los círculos científicos: en 1944 se había convertido en la tercera mujer en ser electa para la Academia de Ciencias de EE.UU., y al año siguiente en la primera mujer en presidir la Sociedad de Genética del mismo país. Es muy probable que lo revolucionario de sus descubrimientos fuera un impedimento mayor; basta recordar que sólo en 1944 se estableció que los genes estaban hechos de ADN, y en 1953 se determinó la estructura de esta molécula. Debido a la suspicacia e indiferencia con la que sus resultados fueron recibidos, McClintock decidió dejar de publicar sus hallazgos relacionados con los elementos móviles en 1953.

El reconocimiento

En 1961, los genetistas François Jacob y Jacques Monod publicaron un revolucionario artículo sobre el control de la expresión génica, en el que describían mecanismos de control similares a los descritos más de una década antes por McClintock. A fines de los 60, otros grupos de investigadores describieron la presencia de elementos móviles en el genoma de bacterias, confirmando finalmente todas las observaciones de McClintock. A partir de ese momento, su trabajo fue reconocido como pionero. En 1971 recibió de manos de Richard Nixon la Medalla Nacional de Ciencias, y en 1981 se convirtió en la primera persona en recibir la Beca de la Fundación MacArthur —conocida hasta hoy como la “beca de los genios”—, que consistía en el pago de US$ 60.000 al año de por vida. Ese mismo año ganó la medalla Lasker.

El 10 de octubre de 1983, a los 81 años, Barbara McClintock se convirtió en la primera mujer en la historia en ganar el Premio Nobel de Medicina y Fisiología de manera individual por el descubrimiento de los elementos genéticos móviles. Al enterarse de la noticia, Barbara McClintock comentó: “Es un honor extraordinario. Puede parece algo injusto, sin embargo, recompensar a una persona que lo ha pasado tan bien durante todos estos años haciéndole preguntas al maíz y mirando sus respuestas”.

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Barbara McClintock murió el 2 de septiembre de 1992 en Nueva York. Tenía 91 años y se había convertido —en palabras de James Watson— en la Katharine Hepburn de la ciencia: todos querían entrevistarla, sacarse una foto con ella y pedirle autógrafos. Ambas habían nacido en Hartford, Connecticut. Cuando le preguntaron por su trabajo, declaró: “Jamás pensé en detenerme, sólo odiaba tener que dormir. No puedo imaginar una vida mejor”.